大明王朝1566講述的是嘉靖與海瑞的故事。
嘉靖三十九年，貪墨橫行、民不聊生。奸臣嚴嵩（倪大紅 飾）黨羽密佈、權傾朝野，清官海瑞（黃志忠 飾）不懼強權，敢於向腐朽封建的皇權發起挑戰。皇帝朱厚熜（陳寶國 飾）練道修玄二十載，始終把控着大明朝的軍政、經濟大權。
當時的中國經濟發達，市井文化也算繁榮，但社會各階層矛盾突出，國家大面積實施的土地兼併使千百萬農民一夜之間失去了賴以生存的土地。嚴嵩的專權引起了地方各級官員的不滿，“倒嚴”之聲甚囂塵上，從上至下、從裏到外，從朝廷到地方官府，到處充斥着爾虞我詐、勾心鬥角的血雨腥風。忠臣良將與亂臣賊子紛紛登上了當時的歷史舞臺
