父親馬哈只，是被元代朝廷封爲“滇陽侯”的賽典赤五世孫。
鄭和的先祖賽典赤·贍思丁本是布哈拉貴族，成吉思汗西征時，他率領部隊歸附。元太宗窩闊臺時，賽典赤被任命爲雲內地區的達魯花赤（地方行政長官）。
賽典赤後來被任命爲雲南的平章政事，在滇期間，他爲老百姓做了很多事實，以至於後來他死於任上，爲他送葬的羣衆“號泣震野”。賽典赤的後代，也留下來在雲南繼續繁衍。1368年朱元璋在南京稱帝，建立大明王朝，並於當年八月攻克了元大都。在陸續平定了川陝、甘肅地區後，洪武十四年（1381年）九月，朱元璋命傅友德爲徵南將軍，藍玉、沐英爲副將軍，發兵雲貴，征討元朝的樑王勢力。明軍一路勢如破竹，樑王在吃了幾個敗仗之後走投無路，殺身成仁。而據說鄭和的父親馬哈只一直堅持抵抗，最終被殺。
馬哈只戰歿之時，二兒子馬和只有十一歲。成爲俘虜的馬和，被淨身之後送入皇宮，成爲宦官。後來，馬和被朱元璋賜給鎮守北平的燕王朱棣。馬和深得燕王朱棣的喜愛。朱棣登極後晉升他爲內官監太監，並賜姓鄭，這就鄭和。
