希波戰爭後，波斯帝國江河日下，薛西斯一世之後的國王也基本上是碌碌無爲之輩。
整個帝國被統治集團內部鬥爭，地方獨立勢力所困擾。地方叛變事件（前404-前343年，埃及處於獨立狀態），宮廷鬥爭（公元前401年小亞細亞總督小居魯士發動叛亂，企圖推翻其兄阿塔薛西斯二世的王位，但兵敗被殺。此外有些波斯王也死於宮廷謀殺）層出不窮，嚴重地激盪着帝國的實力。
公元前334年希臘馬其頓國王亞歷山大大帝發動東征，向波斯帝國進軍。
他在格拉庫尼斯河戰役、伊蘇斯戰役和高加米拉三場戰役中，徹底消滅波斯帝國的有生力量，爲這個古老帝國敲響了喪鐘。
波斯帝國末代國王大流士三世逃亡到中亞的巴克特里亞時，被當地總督殺死，波斯阿契美尼德王朝就此滅亡。
此後，帕提亞人曾在公元前247年-公元224年期間在伊朗高原建立政權，史稱“帕提亞帝國”（中國古書稱“安息”）。
直到公元224年，阿爾達希爾一世重新恢復波斯帝國，創立的薩珊王朝。
薩珊波斯存在了四百多年，一直是羅馬帝國（包括後來的拜占庭帝國）的強大對手，兩大帝國多次發生戰爭。
然而，公元651年，波斯帝國遭到新崛起的阿拉伯帝國的入侵，最終走向了滅亡，其王室後裔流亡中國唐朝。
