講述的是一個末日世界下為了生存而掙扎的故事。
故事發生在"波士頓隔離區"，20年前這裏曾發生過一次"真菌爆發"，毀滅了所有的現代文明，政府迅速封閉了整個城市以防真菌傳播到外界，不過依然有幸存者在其中繼續生活。後來，由於這種真菌的泄露和擴散，這種隔離失去了意義，整個美國人口密集的城市均遭真菌感染。
玩家扮演着中年男性喬爾，為了完成“火螢”組織首領瑪琳的託付而帶着14歲少女艾莉一同踏出由軍隊保護的疫情隔離區，穿越化為廢墟叢林的大都會。面對病毒感染變種人類與其他倖存者集團威脅，展開了一場改變兩人一生的深刻旅程。
